Le domaine de La Grange a été créé dans les années 1660 par Jacques Franconis (1622-1702). Entre 1768 et 1773, trois des fils du banquier Marc Lullin, qui a racheté le domaine en 1706, y font élever une maison de maître à la française et ses dépendances. En 1800, François Favre (1736-1814), armateur genevois qui a fait fortune à Marseille dans le commerce avec l’Orient, acquiert du banquier Jean Lullin (1745-1803), ruiné par la Révolution, le domaine de La Grange.

La bibliothèque de La Grange est l’œuvre de son fils Guillaume Favre (1770-1851). Destiné au négoce, Guillaume Favre ne fait pas d’études universitaires, mais cet érudit développe un goût précoce pour les sciences, et notamment pour la minéralogie, sa première passion. Il entreprend trois voyages en Italie et se rend souvent à Paris. Ami de Sismondi et de Schlegel, il fréquente Mme de Staël et le cercle de Coppet.

Membre de la direction de la Bibliothèque publique pendant quarante ans (1809-1849), il est le premier à avoir étudié les incunables imprimés à Genève. Il a très peu publié de son vivant, hormis des articles savants dans la Bibliothèque universelle de Genève, mais plusieurs de ses études ont paru à titre posthume dans les Mélanges d’histoire littéraire, soit la Vie de Jean Marius Philelfe (humaniste italien), les Recherches sur les histoires fabuleuses d’Alexandre le Grand (études sur les légendes), l’Essai sur la littérature des Goths (poème des Nibelungen) et une Notice sur les livres imprimés à Genève dans le 15e siècle.

Guillaume Favre est l’un des fondateurs de la Société de lecture (1818) et de la Société d’histoire et d’archéologie de Genève (1837), et l’un des animateurs du mouvement philhellénique, aux côtés de Jean-Gabriel Eynard. Il siégea au Conseil représentatif (1814-1841), à l’Assemblé constituante et au Grand Conseil (1842-1851). Quand il hérite du domaine de La Grange, il fait d’abord aménager en style Empire les deux petits salons qui forment aujourd’hui l’antichambre de la bibliothèque, en 1814, puis élever en annexe une aile rectangulaire qui abrite une grande bibliothèque à l’italienne, en 1821.

En 1917, le petit-fils de Guillaume, William Favre (1843-1918), fait don à la Ville de Genève de la villa de La Grange, destinée à servir de lieu de réception aux autorités municipales, des dépendances, ainsi que du parc d’une vingtaine d’hectares qui les entourent. Un an plus tard, il lègue par testament à la Ville de Genève la Bibliothèque de La Grange. Depuis, la Bibliothèque de Genève est chargée d'en assurer la gestion.